O’Hara a devenit celebră pentru rolul mamei lui Kevin McCallister, personajul interpretat de Macaulay Culkin, în primele două filme din seria „Home Alone”. Publicul o asociază și cu Moira Rose, personaj pe care l-a interpretat în 80 de episoade ale serialului „Schitt’s Creek”.
Cariera sa include și producții importante precum „Best in Show” (2000), „A Mighty Wind” (2003), precum și „Beetlejuice” și filmul original „Beetlejuice”. Cel mai recent proiect al său a fost serialul „The Studio”, produs de Apple TV+, în care a jucat alături de Seth Rogen și pentru care a primit o nominalizare la premiile Emmy. În 2020, Catherine O’Hara a câștigat un premiu Emmy pentru rolul din „Schitt’s Creek”, iar primul său trofeu Emmy datează din 1982, pentru contribuțiile sale ca scenarist la emisiunea de comedie „SCTV Network 90”.
Catherine O’Hara s-a născut și a crescut în Toronto, fiind al șaselea copil dintr-o familie cu șapte frați. Ea și-a cunoscut soțul, scenograful Bo Welch, pe platoul de filmare al producției „Beetlejuice” din 1988, iar cei doi s-au căsătorit în 1992. Cuplul a avut doi fii, Matthew și Luke.